AVONZA – THUỐC ĐIỀU TRỊ HIV

Chỉ định

Thuốc Avonza chỉ định dùng trong điều trị nhiễm virus HIV ở người lớn và thanh thiếu niên trên 12 tuổi.

Dược lực học

Phân nhóm dược lý điều trị: Thuốc kháng virus điều trị nhiễm HIV, dạng phối hợp, mã ATC: JOSAR11.

Phân loại dược lý: 7.13 Thuốc kháng virus.

Cơ chế tác dụng

Efavirenz là thuốc không nucleoside ức chế enzyme phiên mã ngược (reverse transcriptase) của HIV-1.

Efavirenz gắn trực tiếp vào enzyme và chọn các hoạt động của DNA polymerase phụ thuộc DNA và phụ thuộc RNA bằng cách cảm ứng sự thay đổi cấu hình không gian gây ra sự gián đoạn tại vị trí xúc tác của enzyme.

Hoạt động của efavirenz không cạnh tranh với nucleoside triphosphates hoặc chất tương tự nucleoside triphosphates.

Enzym phiên mã ngược HIV-2 và các DNA polymerase ở eukaryote (như DNA polymerase A, B, 7 hoặc 5) không bị ức chế bởi efavirenz.

Lamivudine là đồng phân tả truyền của 2 -deoxy-3 -thiacytidine, có cấu trúc tương tự một dideoxynucleoside Tenofovir disoproxil fumarate được biến đổi in vivo thành tenofovir, một nucleoside monophosphate (nucleotide) tương tự adenosine monophosphate.

Lamivudine và tenofovir được phosphoryl hóa bởi các enzyme nội bào để hình thành lamivudine triphosphate và tenofovir diphosphate. Lamivudine triphosphate và tenofovir diphosphate ức chế cạnh tranh với enzyme phiên mã ngược HIV-1, dẫn đến kết thúc chuỗi DNA. Cả hai chất này đều có hoạt tính kháng lại HIV-1 và HIV-2 cũng như kháng lại các virus viêm gan B.

Đề kháng:

Phần lớn bệnh nhân đã thất bại virus học trong khi sử dụng efavirenz sẽ đề kháng với efavirenz.

Các đột biến xuất hiện chủ yếu là K103N, G190SAE và Y188L, chỉ cần một trong những đột biến này là đã đủ để gây đề kháng ở mức độ cao. Đề kháng chéo giữa efavirenz và nevirapine hoặc delavirline rất rộng rãi, do đó bệnh nhân đã từng thất bại virus học với một trong số các thuốc này hầu như có chứa virus không nhạy cảm với efavirenz và ngược lại.

Với sự tích lũy số lượng các đột biến NNRTI, tính nhạy cảm với etravirine cũng sẽ bị ảnh hưởng.

Do thời gian bán thải dài của efavirenz, sau khi ngừng một thuốc kháng retrovirus có hiệu quả có chứa efavirenz, có thể có một thời kỳ giống như sử dụng efavirenz đơn trị. Điều này có thể gây đề kháng đáng kể và làm giảm hiệu quả của efavirenz, nevirapine hoặc delavirline trong tương lai.

Trong nhiều trường hợp khi một phác đồ điều trị có chứa lamivudine bị thất bại, đột biến M184V sẽ được chọn lọc ở giai đoạn sớm. M184V gây đề kháng lamivudine ở mức độ cao (giảm tính nhạy cảm >300 lần). Virus có M184V tái bản kém hiệu quả hơn các chủng virus hoang dại.

Dữ liệu in vitro gợi ý rằng tiếp tục sử dụng lamivudine trong phác đồ kháng retrovirus mặc dù phát triển đột biến M184V có thể cho hoạt tính kháng retrovirus còn lại (hầu như thông qua giảm sự tương thích virus). Sự phù hợp lâm sàng của các phát hiện này chưa được thiết lập.

Đề kháng chéo gây bởi đột biến M184V bị giới hạn trong nhóm thuốc kháng retrovirus ức chế nucleoside hay nucleotide. M184V gây ra sự đề kháng chéo đầy đủ đối với emtricitabine.

Zidovudine và stavudine duy trì các hoạt tính kháng retrovirus đối với HIV-1 đề kháng lamivudine.

Abacavir duy trì hoạt tính kháng retrovirus đối với HIV-1 đề kháng lamivudine chỉ chứa đột biến M184V. Đột biến M184V cho thấy giảm tính nhạy cảm với didanosine < 4 lần, ý nghĩa lâm sàng của điều này vẫn chưa biết rõ.

Đột biến K65R được chọn lọc in vitro khi HIV-1 được nuôi cấy trong môi trường có tenofovir với nồng độ tăng dần. Nó cũng có xuất hiện trên in vivo khi thất bại virus học với phác đồ điều trị có chứa tenofovir.

K65R giảm tính nhạy cảm với tenofovir trên in vitro khoảng 2 lần và có liên quan với sự thiếu đáp ứng đối với phác đồ chứa tenofovir.

Các nghiên cứu lâm sàng đánh giá hoạt tính kháng HIV của tenofovir kháng lại các chủng HIV-1 có đột biến tương tự thymidine (TAMs) không được chọn lọc bởi tenofovir trên những bệnh nhân đã từng điều trị.

Bệnh nhân có HIV thể hiện ít nhất 3 đột biến TAMs có chứa hoặc M41L hoặc L210W cho thấy giảm đáp ứng với tenofovir.

Tính hiệu quả trên lâm sàng

Khi sử dụng tenofovir disoproxil fumarate và lamivudine phối hợp với efavirenz ở những bệnh nhân nhiễm HIV-1 chưa từng được điều trị, tỷ lệ bệnh nhân phân bổ ngẫu nhiên ban đầu (ITT) có HIV- RNA<50 bản sao/ml là 76,3% và 67,8% ở tuần 48 và 144.

Không có nghiên cứu cụ thể sử dụng phối hợp tenofovir disoproxil fumarate, lamivudine và efavirenz trên thanh thiếu niên.

Dược động học

Efavirenz

Hấp thu và sinh khả dụng:

Sinh khả dụng đạt 40% đến 45% khi không có thức ăn. Thức ăn làm tăng hấp thu đáng kể.

Thời gian để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (3 – 5 giờ) không thay đổi sau nhiều liều và nồng độ trong huyết tương đạt trạng thái ổn định trong 6 – 7 ngày.

Sau khi uống liều đơn 1 viên ở những người tình nguyện khỏe mạnh, giá trị Cmax trung bình (ESD) của efavirenz là 2.689 (#785) ng/ml và giá trị AUC 0-72h tương ứng là 64.850 (+21.728) ng.giờ/ml.

Giá trị tmax trung bình của efavirenz là 4,28 (+ 1,61) giờ.

Phân bố:

Efavirenz gắn mạnh (hơn 99%) với protein huyết tương người, chủ yếu là albumin.

Các bệnh nhân nhiễm HIV-1 đã nhận efavirenz 200 đến 600 mg 1 lần/ngày trong ít nhất 1 tháng, nồng độ trung bình trong dịch não tủy là 0,69% so với nồng độ tương ứng trong huyết tương.

Tỷ lệ này cao hơn khoảng 3 lần so với phần không gắn với protein (dạng tự do) của efavirenz trong huyết tương.

Chuyển hóa

Efavirenz được chuyển hóa chủ yếu bởi cytochrome P450 thành chất chuyển hóa hydroxylate hóa.

Những chất chuyển hóa này không có hoạt tính chống HIV-1.

Các nghiên cứu in vitro được hỗ trợ bởi các ghi nhận trên in vivo gợi ý rằng CYP3A4 và CYP2B6 là các isoenzyme chịu trách nhiệm chính trong việc chuyển hóa efavirenz.

Efavirenz cảm ứng các cytochrome enzyme P450, kết quả là gây cảm ứng sự chuyển hóa của chính nó.

Đào thải:

Efavirenz có thời gian bán thải pha cuối tương đối dài từ 17 đến 154 giờ sau khi dùng liều đơn và 40 – 55 giờ sau khi dùng nhiều liều. Ở những bệnh nhân có các kiểu gen CYP2B6 đột biến (như kiểu gen T/T ở G516T), thời gian bán thải pha cuối có thể được kéo dài đáng kể và phơi nhiễm với thuốc cao hơn.

Những kiểu gen này đặc biệt phổ biến ở những người châu Phi và người Mỹ gốc Phi. Ở những bệnh nhân bị suy gan, độ thanh thải efavirenz giảm và phơi nhiễm với thuốc cao hơn.

Khoảng 14 -34% của các liều efavirenz đánh dấu phóng xạ được tìm thấy trong nước tiểu và dưới 1% liều được đào thải trong nước tiểu dưới dạng efavirenz không đổi.

Lamivudine

Hấp thu và sinh khả dụng:

Lamivudine được hấp thu nhanh chóng sau khi uống. Sinh khả dụng đạt từ 80 đến 85%.

Sau khi uống liều đơn 1 viên Avonza 300mg:300mg:400mg ở những người tình nguyện khỏe mạnh, Cmax trung bình (+ SD) của lamivudine là 2.483 (4706) ng/ml và giá trị AUC tương ứng là 13.457 (4 3.717) ng.giờ/ml. Giá trị tmax trung bình (ESD) của lamivudine là 1,92 (20,93) giờ.

Sử dụng đồng thời lamivudine với thức ăn làm trì hoãn tmax và giảm Cmax (giảm khoảng 47%). Tuy nhiên, mức độ hấp thu lamivudine (dựa trên AUC) không bị ảnh hưởng.

Phân bố:

Các nghiên cứu dùng lamivudine đường tĩnh mạch cho thấy thể tích phân bố biểu kiến trung bình là 1,3 1/kg.

Lamivudine thể hiện dược động học tuyến tính trong khoảng liều điều trị và thể hiện sự gắn kết giới hạn vào protein albumin trong huyết tương (<36% albumin huyết thanh in vitro).

Chuyển hóa:

Chuyển hóa chỉ là con đường phụ trong sự đào thải lamivudine. Lamivudine chủ yếu được đào thải dưới dạng không đổi thông qua sự bài tiết ở thận.

Khả năng tương tác thuốc trong chuyển hóa với lamivudine là rất thấp do chuyển hóa ở gan ở mức độ thấp (5 – 10%) và gắn với protein huyết tương thấp.

Đào thải:

Thời gian bản thải của lamivudine được ghi nhận là 5 – 7 giờ.

Thời gian bán thải của lamivudine triphosphate nội bào được xác định khoảng 22 giờ.

Độ thanh thải toàn thân trung bình của lamivudine là khoảng 0,32 1/giờ/kg, chủ yếu đào thải ở thận (>70%), bao gồm sự bài tiết ở ống thận qua hệ thống vận chuyển cation hữu cơ.

Tenofovir disoproxil fumarate

Tenofovir disoproxil fumarate là một tiền chất ester có thể tan trong nước, được biến đổi nhanh chóng trong in vivo thành tenofovir và formaldehyde. Tenofovir được biến đổi nội bào thành tenofovir monophosphate và thành phần có hoạt tính tenofovir diphosphate.

Hấp thu:

Sau khi uống tenofovir disoproxil fumarate bởi những bệnh nhân nhiễm HIV, tenofovir disoproxil fumarate được hấp thu nhanh chóng và biến đổi thành tenofovir.

Sinh khả dụng đường uống của tenofovir từ tenofovir disoproxil fumarate ở những bệnh nhân lúc đói là khoảng 25%.

Uống tenofovir disoproxil fumarate cùng với bữa ăn giàu chất béo làm tăng sinh khả dụng đường uống, tăng AUC của tenofovir khoảng 40% và Cmax khoảng 14%.

Sau khi uống liều đơn 1 viên Tenofovir Disoproxil Fumarate/Lamivudine/Efavirenz 300 mg/300mg/400 mg ở những người tình nguyện khỏe mạnh, Cmax của tenofovir trung bình (± SD) là 277 (± 79) ng/ml và AUC tương ứng là 2.358 (±627) ng.giờ/ml.

Tmax của tenofovir trung bình (± SD) là 1,17 (±0,57) giờ.

Phân bố:

Sau khi tiêm tĩnh mạch, thể tích phân bố của tenofovir ở trạng thái ổn định được xác định khoảng 800 ml/kg. In vitro, sự gắn kết protein của tenofovir với protein huyết tương và huyết thanh tương ứng dưới 0,7 và 7,2% với nồng độ tenofovir trong khoảng 0,01 đến 25 ng/ml.

Đào thải:

Tenofovir được đào thải chủ yếu bởi thận thông qua sự lọc và hệ thống vận chuyển chủ động ở ống thận, khoảng 70 – 80% liều được đào thải dưới dạng không đổi trong nước tiểu sau khi tiêm tĩnh mạch.

Thanh thải toàn phần được xác định khoảng 230 ml/giờ/kg (khoảng 300 ml/phút).

Độ thanh thải thận được xác định khoảng 160 ml/giờ/kg (khoảng 210 ml/phút) vượt qua tỷ lệ lọc cầu thận. Điều này thể hiện sự bài tiết chủ động ở ống thận đóng vai trò quan trọng trong sự bài tiết tenofovir.

Sau khi uống thời gian bán thải của tenofovir là khoảng 12 đến 18 giờ.

Các nghiên cứu cho thấy con đường bài tiết chủ động ở ống thận của tenofovir là được bơm vào tế bào ống lượn gần bởi chất vận chuyển anion hữu cơ ở người (HOAT) 1 và 3 và đẩy vào nước tiểu bởi protein kháng đa thuốc 4 (MRP 4).

Các nghiên cứu in vitro đã xác định cả tenofovir disoproxil fumarate và tenofovir đều không phải là cơ chất của enzym CYP450.